癌症抑制剂的组合在减缓肿瘤生长方面取得了成功

一个国际研究小组证明，抑制剂组合可以抑制某些癌症患者的肿瘤生长并预防复发，包括头颈鳞状细胞癌和肺腺癌。他们的发现支持未来针对这些癌症的创新治疗方法的开发。

该团队的研究成果于 2023 年 8 月 17 日发表在《Oncogene》杂志上。

科学家们知道，在人类和其他哺乳动物中，河马信号通路在体内癌症细胞的快速增加中发挥着关键作用。Yes相关蛋白1(YAP)是一种在调节肿瘤生长进展中至关重要的蛋白质，并且在多种癌症的发生和扩散中发挥着重要作用。当 Hippo 通路失调时，会触发 YAP 激活，从而导致头颈鳞状细胞癌。Hippo途径和YAP作为调节癌细胞特征的信号途径而引起人们的关注。

表皮生长因子受体(EGFR)是细胞上的一种有助于细胞生长的蛋白质。当 EGFR 基因发生突变时，它会生长过多，导致癌症。EGFR 在头颈鳞状细胞癌中频繁扩增和高度过表达，并在肺腺癌中突变和激活。因此，EGFR 抑制剂(一种阻止癌症生长的药物)被用作对抗这些癌症的靶向疗法。

在早期的工作中，研究团队阐明了EGFR通过Hippo通路激活YAP的机制。然而，EGFR 靶向单一疗法的缓解率较低。基于这一证据，研究人员认为 EGFR 抑制剂可能会暂时使 YAP 失活，但当 YAP 重新激活时，它会增加对用于对抗癌症的 EGFR 抑制剂的耐药性。科学家们尚未完全了解 YAP 是如何重新激活的。

该团队目前的研究重点是 AXL，一种受体型酪氨酸激酶。他们着手阐明导致癌细胞对 EGFR 抑制剂产生耐药性的机制，特别关注 AXL 对 YAP 的新型调节机制。AXL 等受体型酪氨酸激酶在细胞过程中发挥着重要作用。当其正常工作时，AXL主要在免疫细胞中表达，并起到清除亡细胞和控制免疫反应持续时间的作用。但当 AXL 失调时，它们可能会导致癌症，包括肺腺癌、急性白血病和头颈鳞状细胞癌。

该团队在他们的研究中使用了全面的转录分析和体外实验。通过这项研究，研究小组阐明，当 AXL 与 EGFR 结合时，AXL 通过一种新机制刺激 YAP。该组合通过 EGFR-LATS1/2 轴激活 YAP。LATS1/2(即大型肿瘤抑制激酶)是 Hippo 通路的重要成员。研究小组确定，AXL 和 EGFR 抑制剂的组合可以使 YAP 失活，并抑制头颈鳞状细胞癌和肺腺癌细胞的活力。

“同时针对 EGFR 和 AXL 或 YAP 的联合疗法可以有效抑制肿瘤生长，并预防 EGFR 改变的癌症患者的耐药和复发，包括头颈鳞状细胞癌和肺腺癌，”该研究所助理教授 Toshinori Ando说。广岛大学医院临床口腔检查中心。

展望未来，该团队计划尝试研发针对 EGFR、AXL 和 YAP 的有效药物。“我们认为头颈鳞状细胞癌和肺腺癌中 EGFR 靶向治疗后内在 YAP 激活或获得性再激活尚未明确。我们将继续研究，”加州大学圣地亚哥分校药理学系特聘教授 J. Silvio Gutkind 说。